В озвучке Mass Effect приняли участие ряд известных актеров. Роль пилота "Нормандии" Джокера озвучит Сет Грин, который неоднократно дарил свой голос персонажам мультфильмов, а также снимался в трилогии «Остин Пауэрс», в боевике «Ограблении По-итальянски», в комедиях «Трое в Каноэ» и «Крысиные Бега», в сериале «Баффи, Истребительница Вампиров». Голоса персонажам игры также подарят Марина Сиртис (сериал «Звездный Путь: Новое Поколение»), Кит Дэвид («Черная Дыра»), Лэнс Хенриксен (андроид Бишоп из «Чужих»).